Aromasil
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Generalidades
Presentación: Comp. Recub. 25 mg.
Laboratorio Pfizer 2003.
ATC: Inhibidores enzimáticos PA: Exemestano, Manitol, Polietilenglicol 6000, Sacarosa.
Composición
Cada comprimido recubierto contiene: 25 mg de exemestano; excipientes, ver Relación de excipientes.
Forma Farmacéutica
Comprimidos recubiertos.
Indicaciones terapeuticas
El Aromasil es un Antiestrogénico.
Uno de los problemas y efectos colaterales que tienen el uso de los anabolizantes son los de orden estrogenico; incluyendo retencion hidrica, acumulacion de grasa, ginecomastia, etc.
Estos efectos secundarios, son producidos en la inmensa mayoria de casos por el 17-beta estradiol(el estrogeno mas potente).
El 17 beta estradiol se forma a partir de la testosterona o androstenediona mediante una reaccion de aromatizacion del anillo A(catalizada por una encima, la 5 alfa aromatasa).
Tambien hay que concretar que no todos los problemas estrogenicos vienen por la via de la aromatizacion(tb pueden originarse por un aumento de la progesterona, etc.)
El exemestano es un farmaco muy reciente, potentisimo(llega a inhibir el 98% de la aromatizacion) y tiene ademas ciertas propiedades androgenicas.
Posología
- Pacientes adultos y de edad avanzada:
La dosis recomendada de Aromasil es de un comprimido de 25 mg una vez al día, preferiblemente después de una comida. El tratamiento con Aromasil debe continuar hasta que la progresión del tumor sea evidente.
Los pacientes con insuficiencia hepática o renal no requieren un ajuste de la dosis (ver Propiedades farmacocinéticas).
- Niños:
Su uso en niños no está recomendado.
Contradicciones
Aromasil Comprimidos recubiertos está contraindicado en pacientes con una hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes, así como en mujeres premenopáusicas, embarazo y lactancia.
Advertencias y precauciones
Aromasil no debe ser administrado a mujeres con un estado premenopáusico endocrino. Por tanto, cuando sea clínicamente adecuado, el estado posmenopáusico debe ser valorado mediante una determinación de los niveles de LH, FSH y de estradiol.
Aromasil debe utilizarse con precaución en aquellos pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Interacciones
Los resultados obtenidos in vitro han demostrado que el fármaco se metaboliza a través del citocromo P-450 (CYP) 3A4 y de las aldocetorreductasas (ver Propiedades farmacocinéticas) y que no inhibe ninguno de los principales CYP isoenzimas.
En un ensayo clínico de farmacocinética la inhibición específica del CYP3A4 mediante ketoconazol mostró que no se produjeron unos efectos significativos sobre la farmacocinética de exemestano.
En un estudio de interacción administrando una dosis diaria de 600 mg de rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, y una dosis única de exemestano 25 mg, el AUC de exemestano disminuyó en un 54% y la Cmáx. En un 41%. Dado que la relevancia clínica de esta interacción no ha sido evaluada, la administración conjunta de Aromasil con fármacos inductores conocidos del CYP3A4, tales como rifampicina, anticonvulsivantes (p. ej., fenitoína y carbamazepina) y con preparaciones de plantas medicinales que contengan Hypericum perforatum (hierba de San Juan), puede reducir la eficacia de Aromasil.
Aromasil debe ser utilizado con precaución con fármacos que son metabolizados vía CYP3A4 y margen terapéutico estrecho. No hay experiencia clínica del uso concomitante de Aromasil con otros fármacos antineoplásicos.
Aromasil no debe ser administrado conjuntamente con medicamentos que contienen estrógenos ya que estos pueden anular su acción farmacológica.
Efectos sobre la conducción
Con el uso de este fármaco se ha informado de letargo, somnolencia, astenia y mareos. Advertir al paciente que, si se producen estos efectos, sus capacidades físicas y/o mentales necesarias para conducir o manejar maquinaria pueden verse disminuidas.
Reacciones adversas
Los efectos secundarios observados en los ensayos clínicos realizados con Aromasil fueron en general leves a moderados.
La tasa de abandonos debidos a reacciones adversas fue del 2,8% en la población global de pacientes tratadas con la dosis habitual de 25 mg. Los efectos secundarios notificados con una frecuencia superior al 10% fueron sofocos, y náuseas. Otros efectos secundarios fueron fatiga, aumento de la sudoración y mareos.
Efectos adversos menos frecuentes informados con una incidencia igual o superior al 2% fueron cefaleas, insomnio, dolor, erupción cutánea, dolor abdominal, anorexia, vómitos, depresión, alopecia, edema periférico o de piernas, estreñimiento y dispepsia.
En aproximadamente un 20% de las pacientes tratadas con Aromasil se ha observado una disminución ocasional de los linfocitos, especialmente en las pacientes con una linfopenia preexistente; sin embargo, en estas pacientes los valores medios de los linfocitos no variaron de forma significativa con el tiempo y no se observó un aumento correspondiente de infecciones víricas.
Ocasionalmente se ha informado de trombocitopenia y de leucopenia.Ocasionalmente se ha observado una elevación de los enzimas hepáticos y de la fosfatasa alcalina. En el estudio pivotal controlado estas elevaciones se produjeron principalmente en pacientes con metástasis hepática u ósea o con otras insuficiencias hepáticas. Estas alteraciones pueden estar o no relacionadas con Aromasil.
Sobredosificacción
Se han realizado ensayos clínicos con Aromasil administrado en dosis únicas de 800 mg como máximo a voluntarias sanas y de 600 mg/día como máximo a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado; estas dosis fueron bien toleradas.
No se conoce la dosis única de Aromasil que podría ocasionar síntomas que supongan una amenaza para la vida. En ratas y perros la dosis única oral letal fue equivalente a 2.000 y 4.000 veces, respectivamente, la dosis humana recomendada (en base a mg/m2). No existe un antídoto específico para la sobredosificación; el tratamiento debe ser sintomático.
Realizar un tratamiento general de soporte, incluyendo una monitorización frecuente de los signos vitales y una vigilancia del paciente.
Propiedades farmacodinamicas
Grupo terapéutico: inhibidor de la aromatasa esteroideo; agente antineoplásico. ATC: L02BG06.Exemestano es un inhibidor irreversible de la aromatasa esteroideo estructuralmente relacionado con el sustrato natural androstenodiona.
En las mujeres posmenopáusicas la principal fuente de estrógenos se obtiene a través de la transformación de los andrógenos en estrógenos mediante la enzima aromatasa en los tejidos periféricos.
La privación de estrógenos que se produce a través de la inhibición de la aromatasa supone un tratamiento eficaz y selectivo del cáncer de mama hormono-dependiente en mujeres posmenopáusicas.
En mujeres posmenopáusicas Aromasil oral redujo de forma significativa las concentraciones séricas de estrógenos a partir de una dosis de 5 mg, alcanzándose una supresión máxima (>90%) con una dosis de 10-25 mg. En las pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama tratadas con una dosis diaria de 25 mg la aromatización en todo el cuerpo se redujo en un 98%.
En el ensayo clínico controlado, randomizado y revisado por expertos, se demostró que la dosis diaria de 25 mg de Aromasil produce una prolongación estadísticamente significativa en la supervivencia, en el tiempo hasta la progresión (TP) y en el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT), en comparación con el tratamiento hormonal estándar con acetato de megestrol en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que ha progresado después o durante el tratamiento con tamoxifeno, bien sea como terapia adyuvante o como tratamiento en la primera línea para la enfermedad avanzada.
Exemestano no posee ninguna actividad progestogénica ni estrogénica. La ligera actividad androgénica, probablemente debida al derivado 17-hidro, se ha observado fundamentalmente con dosis altas.
En los ensayos clínicos realizados con dosis múltiples diarias Aromasil no tuvo efectos detectables sobre la biosíntesis adrenal de cortisol ni de aldosterona medidos antes o después de la estimulación con ACTH, lo cual demuestra su selectividad con respecto a otros enzimas implicados en la vía esteroidogénica.
No se requiere, por tanto, una terapia sustitutiva con glucocorticoides ni mineralocorticoides. Incluso con dosis bajas se ha observado que se produce un ligero aumento no dosis dependiente en los niveles séricos de LH y de FSH; este efecto es, sin embargo, previsible debido a la clase farmacológica y probablemente es el resultado del feedback que se produce a nivel hipofisiario debido a la reducción en los niveles de estrógenos que estimulan la secreción hipofisiaria de gonadotropinas también en las mujeres posmenopáusicas.
Propiedades Farmacocineticas
- Absorción:
Después de la administración oral de Aromasil Comprimidos recubiertos, el exemestano se absorbe rápidamente. La fracción de la dosis absorbida del tracto gastrointestinal es alta.
No se conoce la biodisponibilidad absoluta en humanos, aunque se anticipa que está limitada por un gran efecto de primer paso. Un efecto similar dio lugar a una biodisponibilidad absoluta del 5% en ratas y perros.
Después de una dosis única de 25 mg se alcanzan unos niveles plasmáticos máximos de 18 ng/ml a las 2 horas. La administración concomitante con alimentos aumenta la biodisponibilidad en un 40%.Distribución:El volumen de distribución del exemestano, no corregido para la biodisponibilidad oral, es aproximadamente 20,000 l. La cinética es lineal y la vida media de eliminación terminal es de 24 h. La unión a proteínas plasmáticas es del 90% y es independiente de la concentración.
El exemestano y sus metabolitos no se unen a los glóbulos rojos.El exemestano no se acumula de forma inesperada después de dosis repetidas.
- Metabolismo y excreción:
El exemestano se metaboliza por oxidación del grupo metileno en la posición 6 por el isoenzima CYP 3A4 y/o reducción del grupo 17-ceto por la aldocetorreductasa seguido por conjugación. El aclaramiento del exemestano es de aproximadamente 500 l/h., no corregido por la biodisponibilidad oral.
Los metabolitos son inactivos o su capacidad para inhibir la aromatasa es menor que la del compuesto original.La cantidad de fármaco inalterado excretado en orina es del 1% de la dosis.
En una semana se eliminó la misma cantidad (40%) de exemestano marcado con 14C en orina y en heces.
- Edad:
No se ha observado que exista una correlación significativa entre la exposición sistémica a Aromasil y la edad de los sujetos.
- Insuficiencia renal:
En pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina <30 ml/min.) la exposición sistémica a exemestano fue dos veces más alta en comparación con los voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario ajustar la dosis.
- Insuficiencia hepática:
En pacientes con una insuficiencia hepática moderada o severa, la exposición a exemestano es 2-3 veces más alta comparada con los voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario ajustar la dosis.
Datos preclínicos de seguridad
- Toxicidad aguda:
La toxicidad oral aguda de exemestano es baja con una DL50 >2.000 mg/kg en roedores y en perros el compuesto se toleró bien en dosis de 1.000 mg/kg como máximo.
- Toxicidad crónica:
Los niveles de no efecto tóxico obtenidos después de un año en los estudios de toxicidad con dosis repetidas fueron de 50 mg/ kg/día en ratas y de 30 mg/kg/día en perros, lo que supone una exposición sistémica de 3 a 6 veces superior comparada con la exposición en humanos con 25 mg/día.
En todas las especies estudiadas y en ambos sexos se produjeron efectos sobre los órganos reproductores y accesorios relacionados con la actividad farmacológica de exemestano. Otros efectos toxicológicos (en hígado, riñón o sistema nervioso central) se observaron solamente en exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición máxima humano, lo que indica la poca relevancia en el uso clínico.
- Mutagenicidad:
Exemestano no fue genotóxico en bacterias (prueba de Ames), en células V79 de hámster chino, en hepatocitos de ratas ni en las pruebas con micronúcleos de ratón. Aunque exemestano fue clastogénico en linfocitos in vitro no fue clastogénico en dos estudios in vivo.
- Toxicidad sobre la reproducción:
Aromasil fue embriotóxico en ratas y conejos con niveles de exposición sistémica similares a los obtenidos en humanos con 25 mg/día. No hubo evidencia de que se produjera teratogenicidad.
- Carcinogenicidad:
Dada la indicación terapéutica que se propone, no se han realizado estudios de carcinogenicidad con exemestano.
Relación de Excipientes
- Núcleo del comprimido:
dióxido silícico coloidal hidratado, crospovidona, hipromelosa, estearato de magnesio, manitol, celulosa microcristalina, carboximetilalmidón de sodio (A) polisorbato 80.
- Recubrimiento de azúcar:
hipromelosa, alcohol polivinílico, simeticona, macrogol 6.000, sacarosa, carbonato de magnesio ligero, dióxido de titanio, metil p-hidroxibenzoato, cera de ésteres de cetilo, talco, cera carnauba.
- Tinta de impresión:
alcohol etílico, shellac, óxidos de hierro E-172 y óxidos de titanio E-171.
- Pvp:
Aromasil Comprimidos recubiertos, envase con 30 comprimidos.
Precisa de receta médica.
